Alzheimer: alla ricerca di terapie non solo sintomatiche

Non esistono ancora terapie in grado di rimuovere le cause dell’Alzheimer. Alle terapie sintomatiche si stanno affiancando i primi anticorpi a contrasto delle placche amiloidi. Mentre i sistemi digitali facilitano le terapie cognitive e comportamentali e il monitoraggio a distanza dei pazienti.

di Filippo Neri

Le demenze senili – e in particolare la più diffusa tra di esse, la malattia di Alzheimer – rappresentano un ampio gruppo di patologie tipiche della terza e quarta età che ancora non trovano il conforto di interventi terapeutici risolutivi. Ciò fa sì che spesso i pazienti si debbano confrontare con il lento e progressivo calo delle funzioni cerebrali, fino al punto di perdere completamente la memoria, l’orientamento spazio-temporale e non riconoscere più i propri cari. Una situazione drammatica per molte famiglie: in Italia si stimano circa mezzo milione di pazienti affetti da Alzheimer, malattia che colpisce circa il 5% delle persone over 60 (dati ISS EpiCentro). A livello globale, sono 55 milioni le persone colpite da una forma di demenza, con oltre 10 milioni di nuovi casi ogni anno; di queste, la malattia di Alzheimer è ascrivibile al 60-70% dei casi totali (dati Organizzazione mondiale della sanità). Questa patologia rappresenta attualmente la settima causa di morte a livello mondiale, e incide negativamente anche sulla progressiva perdita dell’autonomia personale di chi ne è affetto. Secondo i dati OMS, il costo complessivo a livello globale per la gestione delle varie forme di demenza è ammontato nel 2019 a 1,3 trilioni di dollari, di cui circa la metà per le cure in ambito informale (da parte dei familiari). Altre forme meno frequenti di demenza comprendono la demenza vascolare, quella da corpi di Lewy e la demenza frontotemporale.

Le terapie farmacologiche sono ancora solo sintomatiche

Nonostante il meccanismo alla base dell’insorgenza dell’Alzheimer sia in buona misura noto già da decenni, i medicinali ad oggi disponibili mirano soprattutto a ridurre la manifestazione dei sintomi e a migliorare la qualità della vita dei pazienti, ma non sono in grado di rallentare il decorso clinico della malattia.

Gli inibitori della dell’acetilcolinesterasi, ad esempio, bloccano l’attività dell’enzima coinvolto della degradazione del neurotrasmettitore acetilcolina, i cui livelli nel cervello possono così essere mantenuti più elevati. Questa famiglia di farmaci comprende i principi attivi donepezil, rivastigmina e galantamina, la cui azione punta a migliorare la memoria e la capacità di concentrazione del paziente. La terapia richiede monitoraggio cardiologico, e non tutti i pazienti sono responsivi ad essa.

I livelli troppo elevati del neurotrasmettitore glutammato spesso osservati nei tessuti cerebrali dei pazienti con Alzheimer possono dare come conseguenza uno stato di ipereccitazione. Tale effetto è contrastato mediante utilizzo dei farmaci a base del principio attivo memantina, utilizzato nelle forme medie e gravi della malattia.

Vari principi attivi ad azione antiossidante (per esempio selegilina, vitamina E, gingko-biloba) sono inoltre utilizzati per contrastare i processi d’invecchiamento dei neuroni, contribuendo così al mantenimento delle funzioni cognitive dei pazienti.

Molti comuni farmaci ad azione ansiolitica, antidepressiva, antiepilettica e antipsicotica vengono, inoltre, utilizzati per contrastare i sintomi legati ai disturbi dell’umore e del comportamento. Contrastanti sono, invece, le evidenze disponibili circa il possibile utilizzo di molecole ad azione antinfiammatoria, come i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).

Gli ultimi ritrovati della ricerca 

La ricerca sui nuovi farmaci per la malattia di Alzheimer è uno dei settori che ha visto i maggiori investimenti negli ultimi decenni; nonostante ciò, non si è ancora riusciti a individuare un approccio risolutivo al problema. Il primo anticorpo monoclonale approvato dall’agenzia regolatoria americana FDA nel 2021 (aducanumab) è stato oggetto, ad esempio, di molte incertezze circa la sua effettiva efficacia nel rallentare il decorso della malattia.

Tra le novità più recenti vi è il donanemab, un anticorpo in via di approvazione regolatoria da parte di FDA. I risultati dello studio di fase 3 Trailblazer-Alz-2, presentati a luglio 2023, sembrano essere indicativi della capacità di donanemab di rallentare il declino cognitivo di pazienti amiloidi-positivi a uno stato iniziale sintomatico di Alzheimer. Già approvato negli Usa e ancora sotto esame in Europa è anche un altro anticorpo, il lecanemab.

Maggiori informazioni sui progetti europei nel campo dell’Alzheimer attivati a partire dal 2007 e sugli studi clinici in corso in Europa sono disponibili sul sito di Alzheimer Europe (www.alzheimer-europe.org).

Il network European Brain Council, in partnership con la Federazione europea delle industrie e associazioni farmaceutiche (EFPIA), ha recentemente presentato le sue proposte su come migliorare l’approccio globale al paziente affetto da Alzheimer.

Gli interventi non farmacologici

Il mantenimento delle capacità dei pazienti con Alzheimer di orientarsi e interagire in modo corretto passa spesso anche da interventi di tipo psicosociale volti a supportare gli aspetti cognitivi e comportamentali. La terapia di orientamento alla realtà (ROT) è utile soprattutto nelle fasi iniziali e intermedie della malattia e sfrutta una vasta gamma di stimoli sensoriali (visivi, verbali, musicali ecc.) per stimolare il paziente, spesso con la collaborazione anche dei caregiver che lo assistono, a orientarsi e interagire con lo spazio che lo circonda, tipicamente quello in cui abita. Ricordiamo anche le terapie volte a stimolare la memoria e le competenze cognitive tramite attività che richiamino i ricordi della vita del paziente, nonché gli interventi di musicoterapia o arteterapia.

I nuovi approcci di telemedicina, inoltre, si stanno sempre più affermando come strumenti alternativi per facilitare l’iterazione dei pazienti con i sanitari che li hanno in cura. Queste metodologie possono, ad esempio, trovare utilità soprattutto nelle fasi iniziali della malattia, per facilitare il monitoraggio a distanza e l’erogazione di alcune terapie di tipo cognitivo e comportamentale. Nello stesso filone d’azione si collocano anche le nuove terapie digitali, applicazioni informatiche che puntano a stimolare sotto vari profili la memoria e l’attenzione delle persone affette da demenze con l’obiettivo di supportare il mantenimento delle funzioni cognitive e delle abilità funzionali e di meglio gestire i sintomi di tipo motorio.

I meccanismi alla base della malattia

Caratterizzata per la prima volta nel 1907 dal neurologo tedesco Alois Alzheimer, la malattia che da esso prende il nome è il risultato di alterazioni dei tessuti cerebrali a seguito del deposito di forme alterate delle proteine tau e amiloide. Ne consegue la progressiva formazione delle cosiddette “placche amiloidi”, la cui presenza va a influenzare primarie funzioni cerebrali quali la capacità di ricordare, di orientarsi e di parlare in modo corretto e può portare il paziente a sperimentare repentini cambiamenti d’umore, perdita di memoria e stati confusionali. Oltre alle placche amiloidi, il tessuto cerebrale del paziente affetto da Alzheimer vede anche la presenza di fasci di fibre aggrovigliate, i cosiddetti “viluppi neuro-fibrillari”.

Il progredire della malattia va di pari passo con la perdita di cellule nervose nelle aree cerebrali preposte ai processi della memoria e di altre importanti funzioni cognitive e con l’abbassamento dei livelli endogeni di neurotrasmettitori quali l’acetilcolina, coinvolti nella comunicazione tra i neuroni.

Spesso di difficile diagnosi a causa di sintomi iniziali lievi, come piccoli problemi di memoria, la malattia si evolve con tempi diversi nei singoli pazienti, che possono vivere in media fino a otto-dieci anni dopo la prima diagnosi. Proprio la difficoltà a compiere una diagnosi certa rappresenta uno dei principali limiti all’instaurazione rapida del migliore percorso terapeutico: è, infatti, necessaria l’autopsia post-mortem per poter certificare con sicurezza la presenza delle placche amiloidi nel cervello del paziente. Quando questi è ancora in vita, la diagnosi probabile di malattia di Alzheimer – di tipo differenziale – si basa su esami ematochimici, delle urine e del liquido cerebrospinale e su test neuropsicologici che misurano la memoria e le capacità cognitive residue. È anche possibile effettuare diagnostiche PET e TAC per evidenziare eventuali segni di anomalie nei tessuti cerebrali.

(fonte: Istituto superiore di sanità, EpiCentro)

Le raccomandazioni del mondo scientifico e industriale

Alla scarsezza di terapie efficaci per contrastare le cause alla base della malattia di Alzheimer e delle altre demenze fa da contraltare una forte spinta alle attività di diagnosi precoce, indispensabili per individuare tempestivamente i pazienti a rischio e a mettere in atto le opportune misure per rallentare la progressione della malattia. Numerose le proposte in tal senso da parte delle associazioni scientifiche e anche del mondo industriale.

Tra queste, in occasione della Giornata mondiale dell’Alzheimer 2023 è stata presentato il rapporto “RethinkinG Alzheimer’s disease: Detection and diagnosis”, redatto dallo European Brain Council in collaborazione con la piattaforma Alzheimer di EFPIA. Il documento presenta una serie di raccomandazioni rivolte alle istituzioni europee e nazionali, tra cui la messa in opera di azioni a supporto della prioritizzazione dell’identificazione precoce dell’Alzheimer. Dovrebbe anche venire migliorata a tutti i livelli (locale, regionale e nazionale) la possibilità di accedere ai test diagnostici basati su biomarker, e dovrebbero essere sviluppate linee guida standardizzate per l’adozione degli strumenti diagnostici più avanzati nella pratica clinica.

I vari paesi, inoltre, dovrebbero sviluppare e implementare delle strategie nazionali per le demenze (in Italia è già attivo il Piano nazionale delle demenze), con attenzione anche alla parità di genere. Il miglioramento delle strutture nazionali di rilevazione e diagnosi della malattia dovrebbe essere finanziato anche con fondi europei.

Da parte sua, la Commissione UE è chiamata a dar vita a uno European Beating Dementia Plan, sul modello di quanto già fatto nel campo della lotta ai tumori. Le istituzioni europee dovrebbero anche lanciare campagne a supporto delle azioni dei singoli stati membri, destinando alla diagnosi accurata anche fondi dei programmi europei per la salute e la ricerca. Lo strumento delle EU Joint Actions e del reporting standardizzato dovrebbe facilitare lo scambio delle buone pratiche tra i diversi paesi europei.

Non mancano anche le raccomandazioni per il Parlamento europeo, che dovrebbe richiamare la priorità delle attività sanitarie, sociali e di ricerca nel campo delle demenze e collaborare con le associazioni dei pazienti, dei caregiver e dei sanitari per migliorare il livello di consapevolezza. Il rapporto suggerisce, inoltre, che i singoli membri del Parlamento UE possano diventare “ambasciatori dell’Alzheimer”, per meglio promuovere queste cause a livello sia delle piattaforme nazionali che europee.

Anche l’associazione internazionale Alzheimer’s Disease International aveva avanzato proposte simili già nel suo World Alzheimer Report 2021. Tra queste, l’opportunità di check-up annuali mirati per le persone over-50 e la necessità che i governi si preparino al possibile “tsunami” di demenze conseguente all’invecchiamento della popolazione, anche migliorando le capacità dei sistemi sanitari a livello di cure primarie e di diagnosi di precisione (inclusa la possibilità di accedere alle indagini PET). I governi dovrebbero anche rendere disponibili strumenti di valutazione appropriati sul piano culturale, tradotti e validati, per migliorare il numero di diagnosi e l’accesso ai trattamenti. A tal fine, potrebbero anche essere previsti strumenti standardizzati disponibili online e adottati dai governi, da utilizzare dalle persone per informarsi meglio sui primi passi nell’affrontare questo tipo di problematica. Le campagne informative, inoltre, dovrebbero essere rivolte anche al problema dello stigma, che spesso tocca le persone affette da forme di demenza.

I pazienti dovrebbero essere seguiti con follow-up di lungo termine, e potrebbero venire sviluppati approcci di medicina di precisione mirati in modo particolare alla componente femminile (che rappresenta circa i due terzi dei pazienti).

(fonti: EFPIA; Alzheimer’s Disease International)

 

Le fonti

Istituto superiore di sanità, EpiCentro, Malattia di Alzheimer, https://www.epicentro.iss.it/alzheimer

Claudio Mariani, Francesca Clerici, Il trattamento farmacologico, Alzheimer Italia, dal Notiziario numero 30, tratto da Federazione Alzheimer Italia, https://www.alzheimer.it/trattamento_farmac.pdf

Rischio di demenza di Alzheimer e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), Centro Alzheimer, IRCCS Centro San Giovanni di Dio Fatebenefratelli di Brescia, https://www.centroalzheimer.org/rischio-di-demenza-di-alzheimer-e-farmaci-antinfiammatori-non-steroidei-fans/

Alzheimer’s Disease International, World Alzheimer Report 2021, https://www.alzint.org/resource/world-alzheimer-report-2021/

European Brain Council, RETHINKING Alzheimer’s disease: Detection and diagnosis, https://www.braincouncil.eu/wp-content/uploads/2023/03/RETHINK-AlzheimerDisease-Report_DEF_HD.pdf

Manchanda N, Aggarwal A, Setya S, Talegaonkar S. Digital Intervention For The Management Of Alzheimer’s Disease. Curr Alzheimer Res. 2023 Feb 6. doi: 10.2174/1567205020666230206124155. Epub ahead of print. PMID: 36744687.