I farmaci a bersaglio molecolare: per una medicina a misura di paziente

Le terapie mirate a specifici bersagli molecolari si sono affermate nell’ultimo ventennio soprattutto in ambito oncologico. La loro azione selettiva rispetto a molecole importanti per lo sviluppo, proliferazione e diffusione delle cellule tumorali permette di realizzare approcci di medicina personalizzata mirati alle caratteristiche della malattia del singolo paziente.

di Filippo Neri

La scarsa o nulla specificità d’azione degli agenti chemioterapici classici nei confronti delle cellule tumorali rispetto a quelle sane rappresenta uno dei principali limiti e causa d’insuccesso nell’approccio convenzionale alla terapia dei tumori, che colpisce indiscriminatamente tutte le tipologie di cellule a rapida proliferazione.

Nel corso degli ultimi vent’anni, la messa a punto di nuove terapie mirate a specifici bersagli molecolari presenti unicamente sulle cellule cancerose ha rappresentato uno degli obiettivi principali delle attività di ricerca e sviluppo di nuovi farmaci antitumorali.

Ne sono derivati farmaci sempre più complessi e raffinati, che sono usciti anche dal campo delle piccole molecole ottenute da sintesi chimica per entrare sempre più in quello dei farmaci biologici, in particolare gli anticorpi monoclonali.

Terapie sempre più mirate e a misura del singolo paziente

I farmaci a bersaglio molecolare sono oggi una realtà sempre più diffusa in ambito oncologico e rappresentano il cuore della medicina personalizzata rispetto al singolo paziente. Le terapie mirate (altro termine spesso usato per identificare questo tipo di approccio), infatti, costituiscono uno dei principali ambiti di ricerca e innovazione, con numerosi nuovi prodotti che ogni anno ottengono l’autorizzazione all’immissione in commercio da parte delle autorità regolatorie. Nate nell’ambito della terapia dei tumori, sempre più frequenti sono anche le applicazioni delle terapie a bersaglio molecolare per altre patologie, quali ad esempio l’artrite reumatoide o alcune malattie infiammatorie intestinali.

Limitandoci al loro campo principale di diffusione, i bersagli molecolari sono spesso rappresentati da recettori specifici della cellula tumorale, da enzimi o da fattori di crescita, e più in generale da molecole che svolgono un ruolo chiave nella crescita e diffusione incontrollata delle cellule.

Il termine terapie mirate o terapie a bersaglio molecolare può identificare, in generale, due diverse tipologie di farmaci: quelli a base di piccole molecole, in grado di entrare nelle cellule tumorali dove agiscono su specifiche proteine (spesso delle chinasi) o vie cellulari, o anticorpi monoclonali che si legano a bersagli presenti all’esterno della cellula tumorale, sulla sua membrana cellulare.

Tra i numerosi meccanismi d’azione di questa tipologia di farmaci vi sono la possibilità d’inibire i processi di proliferazione e comunicazione delle cellule tumorali tramite un effetto di tipo citostatico (a differenza dei chemioterapici classici, che hanno in genere effetto citotossico) o di bloccare i processi di angiogenesi necessari allo sviluppo dei nuovi vasi sanguigni che sostengono la crescita del tumore. Le terapie mirate possono anche promuovere i processi di morte programmata delle cellule tumorali (apoptosi) o stimolare le difese immunitarie del paziente nel sapere riconoscere e distruggere selettivamente le cellule tumorali (immunoterapia oncologica).

La possibilità che un medesimo bersaglio molecolare sia presente su più di un tipo di cellula tumorale fa si, inoltre, che le terapie mirate possano in linea di principio essere efficaci su diverse tipologie di tipi di tumore, molto differenti tra loro per origine e localizzazione. Per questo motivo, questo tipo di farmaci sono spesso indicati anche col termine “terapie agnostiche”.

La selettività del meccanismo d’azione può riflettersi anche in un migliore profilo degli effetti collaterali della terapia a bersaglio molecolare rispetto alla chemioterapia convenzionale, in quanto le cellule sane non vengono coinvolte da essa. Sono comunque possibili effetti collaterali anche con le terapie mirate, quali ad esempio nausea, diarrea, ipertensione e problemi alla coagulazione sanguigna, eruzioni acneiformi, innalzamento degli enzimi epatici e comparsa di epatite, fino a rari casi di perforazioni gastrointestinali.

Molte terapie a bersaglio molecolare, inoltre, possono essere assunte per via orale, riducendo quindi la necessità di visite ambulatoriali per la somministrazione e contribuendo pertanto a migliorare la qualità complessiva della vita dei pazienti. Sul fronte opposto, l’insorgenza di fenomeni di resistenza potrebbe però dar luogo nel tempo a una progressiva perdita di efficacia delle terapie mirate. La resistenza può derivare da una mutazione della molecola bersaglio atta a evitare d’interagire con la terapia o dall’attivazione di nuove vie da parte delle cellule tumorali per sostenere la proliferazione evitando d’incorrere negli effetti negativi della terapia. La possibile insorgenza di resistenza fa sì che spesso le terapie a bersaglio molecolare siano somministrate in combinazione tra di esse o con uno o più chemioterapici tradizionali.

I principali bersagli molecolari in campo oncologico

I bersagli molecolari delle terapie mirate sono spesso rappresentati da proteine presenti in quantità molto maggiore nelle cellule tumorali rispetto a quelle sane, e che svolgono importanti funzioni nei processi di proliferazione, diffusione e sopravvivenza delle cellule tumorali stesse. Tra i primi bersagli delle terapie mirate vi è stata, ad esempio, la proteina del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER-2). In altri casi, il bersaglio può essere rappresentato da una proteina mutata, come la proteina BRAF V600E che caratterizza molte forme di melanoma.

Alcune tipologie di tumori sono il prodotto di anomalie cromosomiche delle cellule tumorali rispetto a quelle sane, che danno luogo alla formazione di geni mutati, con conseguente produzione di proteine alterate per sequenza e/o struttura (come, ad esempio, la proteina BCR-ABL). Anche in questo caso, tali proteine possono rappresentare un interessante bersaglio per le terapie mirate.

Negli ultimi anni sempre più numerosi sono anche gli interventi che hanno come bersaglio proteine appartenenti alla grande famiglia delle chinasi, che comprende oltre cinquecento proteine coinvolte a vario titolo nei processi di crescita, proliferazione e differenziazione cellulare. La loro espressione alterata è spesso alla base dello sviluppo di molte forme di tumori solidi.

Tra le molte categorie di terapie mirate che prendono le chinasi come bersaglio, ricordiamo, ad esempio, gli inibitori dei recettori delle tirosin-chinasi, gli inibitori delle vie di segnalazione attivate dai recettori delle tirosin-chinasi, gli inibitori dei recettori delle serino-chinasi, gli inibitori epigenetici, gli inibitori di della proteina BCL-2, gli inibitori della via di segnalazione Hedgehog, gli inibitori del proteasoma e quelli delle poli-ADP-ribosio-polimerasi (PARP).

Altre terapie mirate si basano sull’utilizzo di varie tipologie di anticorpi monoclonali, tra cui ad esempio le cosiddette terapie ADC (antibody directed chemiotherapy), in cui l’anticorpo monoclonale è coniugato chimicamente a una molecola ad azione chemioterapica o radioterapica. Il legame tra anticorpo e recettore sulla cellula tumorale permette così di veicolare in modo selettivo il farmaco solo a livello delle cellule cancerose. 

L’importanza di stratificare i pazienti

L’elevata specificità dei farmaci a bersaglio molecolare per precise tipologie di cellule, recettori ed enzimi coinvolti nello sviluppo del tumore fa sì che essi possano venire utilizzati solo in presenza di particolari caratteristiche. La tipologia del tumore, il suo stadio di sviluppo e la sua classificazione rispetto alla presenza o assenza di determinati tipi di recettori, proteine o geni, ad esempio, sono elementi classici di valutazione circa la possibilità che un certo paziente sia eleggibile o meno per il trattamento con un farmaco a bersaglio molecolare.

La profilazione molecolare del paziente si basa sulla valutazione di diversi marcatori prognostici e predittivi della sensibilità o resistenza al farmaco, nonché di marcatori predittivi dei possibili effetti collaterali che potrebbero insorgere col trattamento. Tutti elementi, questi, che costituiscono la base della medicina di precisione, in cui la fase di diagnostica preventiva è sostenuta dall’uso dei cosiddetti “companion diagnostic”, spesso sviluppati in modo parallelo e coordinato con lo sviluppo di una nuova terapia mirata e che svolgono un ruolo fondamentale per indirizzare al meglio la scelta dell’approccio più opportuno per il singolo paziente.

La stratificazione dei pazienti rispetto alle caratteristiche del tumore è anche importante per ridurre i costi per il servizio sanitario: i farmaci a bersaglio molecolare, infatti, sono in generale terapie costose, e andrebbero sempre prese in considerazione solo per quei pazienti che presentano tutte le caratteristiche a supporto di un esito positivo del trattamento.