Perché l’accessibilità delle terapie geniche sarà un tema cruciale

 Le terapie geniche rappresentano l’approccio più innovativo che promette di curare in modo definitivo molte malattie derivanti da mutazioni di un singolo gene. La disponibilità sul mercato e l’accesso a tali trattamenti è tuttavia ancora molto limitato, in conseguenza dei prezzi molto elevati dei prodotti. Analizziamo i fattori principali alla base di questo problema e alcune possibili soluzioni avanzate per superarli.

di Filippo Neri

Le terapie geniche rappresentano attualmente la frontiera più avanzata per la cura di malattie che erano rimaste finora orfane di trattamenti efficaci. Una frontiera che potrebbe aprire, per la prima volta nella storia, la possibilità di curare definitivamente con un solo intervento molte patologie derivanti da mutazioni di un singolo gene. Questo approccio presenta, tuttavia, ancora molti aspetti che richiedono ulteriori approfondimenti e valutazioni.

Le terapie basate su tecnologia CRISPR-Cas9 sono un particolare sottogruppo delle terapie geniche. Ultime ad aver ottenuto approvazione regolatoria, il primo prodotto di questa categoria ad essere stato autorizzato nel gennaio 2024 da parte della statunitense FDA e a febbraio 2024 da parte della Commissione europea è Casgevy (exagamglogene autotemcel [exa-cel]) per il trattamento della beta-talassemia dipendente da trasfusioni e dell’anemia falciforme in pazienti di più di 12 anni d’età. Secondo Vertex Therapeutics, l’azienda che commercializza il prodotto in Europa, sarebbero più di 8 mila i pazienti talassemici eleggibili al nuovo trattamento nel Vecchio Continente. Per quanto riguarda l’anemia falciforme, significativo è che non si tratti di una malattia poi così rara, con circa 300 mila nuovi nati ogni anno che ne sono affetti (dati IQVIA [1]).

Nonostante il potenziale offerto dal nuovo trattamento approvato, quanti di essi potranno effettivamente accedervi dipenderà dalle negoziazioni con le varie autorità nazionali responsabili per le politiche di prezzo e rimborso. Per il momento, dal sito dell’azienda produttrice si apprende l’obiettivo di attivare circa 25 centri specializzati in Europa (la somministrazione richiede, infatti, procedure e cautele particolari, tipiche dei centri ospedalieri specializzati nel trapianto di cellule staminali).

Quello dell’accesso e della sostenibilità delle terapie geniche (e di quelle cellulari) è un tema chiave che, negli anni a venire, determinerà l’effettiva fruibilità dei nuovi interventi terapeutici. Facciamo un punto sulla situazione attuale del settore e sulle possibili prospettive per il futuro.

Interventi mirati in aree terapeutiche chiave

Secondo i dati di IQVIA [1], oltre i tre quarti dei prodotti di terapia genica attualmente in sviluppo sarebbero basati sulla tecnologia CRISPR-Cas9; di questi, la maggior parte è ancora in uno stadio precoce, spesso pre-clinico, del percorso verso l’approvazione.

Le malattie ematologiche rappresentano il target principale per gli interventi di editing genomico (27%), seguiti dalle malattie tumorali (18%) e da quelle del sistema nervoso centrale (figura 1). Sempre più spesso, però, l’attenzione degli sviluppatori si va estendendo a patologie caratterizzate da una prevalenza più vasta (tabella 1) [2].

L’approccio terapeutico basato su tecniche di editing genomico non manca di molti punti ancora aperti. Da un lato, la sostenibilità delle produzioni deve confrontarsi con processi particolarmente complessi, anche dal punto di vista della scalabilità e soprattutto ove s’impieghino vettori virali [1]. A livello geografico, i costi elevati potrebbero rendere particolarmente difficile, ad esempio, l’accesso al trattamento contro l’anemia falciforme da parte dei pazienti dell’Africa sub-Sahariana, zona endemica della malattia.

Il prezzo di questo tipo di terapie sarebbe in linea, secondo IQVIA, con quello di altri tipi d’interventi una tantum potenzialmente curativi di ultima generazione. Vertex riporta un costo per il trattamento dell’anemia falciforme con Exa-cel lungo tutto l’arco di vita pari a 4-6 milioni di dollari.

In questo caso, però non si avrebbe a che fare unicamente con malattie rare, e quindi con pochi pazienti eleggibili: le platee di persone che potrebbero beneficiare di questi trattamenti potrebbero essere in realtà più ampie, con i conseguenti problemi di accesso che ne potrebbero derivare. Come già avvenuto per le terapie CAR-T, inoltre, il fatto che il trattamento debba essere somministrato in centri specializzati e autorizzati potrebbe indurre molti pazienti a rinunciare, a seguito alla necessità di onerosi spostamenti. Sarebbe quindi importante, secondo IQVIA, che tutti gli attori coinvolti, dalle aziende produttrici ai sistemi sanitari e ai centri ospedalieri, s’impegnassero per mettere a punto nuovi modelli in grado di ridurre le attuali barriere a livello infrastrutturale.

Non mancano preoccupazioni anche in tema di sicurezza ed eticità di questo tipo di trattamenti, in quanto si potrebbero avere effetti anche in regioni diverse del DNA del paziente rispetto al target terapeutico, che potrebbero portare a effetti indesiderati. Nel caso, inoltre, che le modifiche indotte dall’editing genomico avvenissero a livello delle cellule germinali, esse verrebbero ereditate anche dalla progenie del paziente.

La sostenibilità economica delle terapie geniche

Disporre di terapie in grado di curare definitivamente una certa malattia potrebbe anche voler dire per le aziende la perdita di importanti guadagni derivanti dai trattamenti a lungo termine tipici delle malattie croniche. Quest’arma a doppio taglio che caratterizza le terapie geniche (non solo le CRISPR) era stata evidenziata già nel 2018 da un report di Goldman Sachs [3] e da uno studio dell’ICER (Institute for Clinical and Economic Review) [4].

Quest’ultimo aveva evidenziato come, per risultare economicamente sostenibile secondo gli attuali criteri di valutazione costo-efficacia, il prezzo del farmaco genico di terapia singola Luxturna (voretigene neparvovec) per il trattamento di una forma di distrofia retinica ereditaria sarebbe dovuto essere minore del 75-82% rispetto agli 850 mila dollari del prezzo fissato negli USA. In Italia, voretigene neparvovec è stato ammesso al rimborso da parte del Sistema sanitario nazionale a gennaio 2021; la singola terapia ha un costo di 594 mila euro e può essere somministrata unicamente in ospedale (classe H) a pazienti che presentano tutti i requisiti definiti dall’Agenzia italiana del farmaco. [5]

Uno studio pubblicato nel 2022 [6] ha utilizzato modelli di prezzi basati sui costi affrontati per le attività R&D, insieme alle popolazioni di pazienti eleggibili e ai costi di produzione, per calcolare il possibile costo effettivo di due terapie avanzate di recente approvazione: Libmeldy (OTL-200, terapia genica per la leucodistrofia metacromatica) e Zolgensma (AVXS-101, terapia genica per l’atrofia muscolare spinale). I prezzi di listino dei due prodotti ammonterebbero, secondo l’articolo, rispettivamente a 3 milioni di euro e a 1,9 milioni di euro per trattamento.

I risultati ottenuti dallo studio indicano un prezzo per trattamento pari a 1,048 milioni di euro per OTL-200 e di 380 mila euro per AVXS-101; un dato comunque da interpretare con cautela, sottolineano gli autori, in seguito alle incertezze nei parametri di input utilizzati, a loro volta derivanti dalla poca trasparenza sui costi di sviluppo e produzione da parte delle aziende farmaceutiche.

L’Italia ha fatto un po’ la storia nello sviluppo delle nuove terapie geniche e cellulari e la sta facendo anche nelle modalità per favorirne l’accesso, almeno nel campo delle malattie ultra-rare. Strimvelis, la terapia genica per l’immunodeficienza ADA-SCID sviluppata dall’Istituto San Raffaele-Telethon per la terapia genica (SR-TIGET), a partire da settembre 2023 è prodotta e distribuita da Fondazione Telethon [7]. Il trasferimento dell’autorizzazione AIC alla Fondazione da parte della Commissione europea fa seguito alla decisione di disinvestire nel prodotto da parte di Orchard Therapeutics, società anglo-statunitense che a sua volta era subentrata al primo licenziatario Glaxo SmithKline. L’Ospedale San Raffaele di Milano è l’unico centro europeo autorizzato per questa terapia genica, che è stata somministrata in totale a 45 pazienti di venti diversi paesi nel periodo 2016-2023.

Le proposte per favorire accesso e sostenibilità

I pericoli per la sostenibilità dei sistemi sanitari derivanti dall’entrata in scena delle terapie geniche e cellulari sono stato ribaditi anche da un report dell’Office for Health Economics (OHE) [8]. Se i benefici per il paziente sono chiaramente individuabili, sottolinea il documento, quelli per i sistemi sanitari richiedono una valutazione più complessa, che tenga conto della malattia in questione e delle terapie già disponibili per curarla. Il valore delle terapie geniche, inoltre, dipenderebbe anche dal fatto che il guadagno in salute derivi soprattutto da un allungamento della vita del paziente piuttosto che da una migliore qualità della vita.

In quest’ultimo caso, infatti, potrebbero generarsi importanti risparmi per i sistemi sanitari a causa dei minori accessi alle strutture ospedaliere. Altri elementi da considerare nella valutazione dovrebbero includere, secondo l’OHE, la numerosità dei prodotti di terapia genica che arrivano al mercato e quella delle relative popolazioni di pazienti, sistemi di prezzi basati sul valore che il singolo prodotto è in grado di apportare e considerazioni sul basso tasso di competizione per questo segmento di mercato, conseguente al fatto che il numero di pazienti potenzialmente eleggibili si andrebbe riducendo via via in parallelo all’aumento alle persone che vi hanno avuto accesso.

Tra i possibili strumenti suggeriti dal report di OHE per favorire l’entrata sul mercato di un numero sempre maggiore di terapie geniche figurano, sul breve periodo, il ricorso a Managed Entry Agreements (MEA), pensati per ridurre il possibile impatto derivante dal profilo di rischio dei nuovi prodotti. Produttori e autorità, inoltre, dovrebbero concordare strategie di prezzi responsabili, che permettano ai sistemi sanitari di condividere il valore economico delle terapie geniche. Sul lungo periodo, infine, la possibile entrata in scena delle versioni generiche di questi prodotti potrebbe favorire la competizione, con una conseguente riduzione dei prezzi.

Attualmente il problema del rimborso delle terapie geniche (e di quelle cellulari) è spesso affrontato in modo diverso dai diversi paesi. Gli Stati Uniti, ad esempio, non prevedono alcun meccanismo formale di rimborso, al pari di Singapore e Corea del Sud; nel Regno Unito il rimborso avviene in base a considerazioni sul singolo caso, mentre in Australia il programma governativo Life Saving Drugs Program (LDSP) fornisce sussidi per le terapie trasformative ad alto costo per le malattie rare che non rispondono alle abituali aspettative dello schema costo-efficacia PBS (Pharmaceutical Benefits Scheme)[9]. Sulla base di questi dati, IQVIA ha preso in esame i fattori che possono contribuire a rendere riluttanti le autorità nello sviluppo di schemi formali di rimborso per le terapie geniche e cellulari.

Tra i punti individuati vi è il fatto che spesso questi trattamenti vengono utilizzati solo come ultima linea di terapia, quindi su coorti di pazienti eleggibili ridotte rispetto al numero teorico. Le valutazioni di health technology assessment sul valore attribuito al singolo prodotto al fine di determinarne il prezzo sono attualmente basate anche su considerazioni di efficacia clinica e sicurezza, elementi che spesso risultano difficili da stimare per questi prodotti, sovente autorizzati tramite percorsi regolatori accelerati e sulla base di evidenze ancora limitate e di solito basate su endpoint surrogati. Gli studi clinici pilota, aggiunge il documento, si basano spesso su un unico braccio di sperimentazione, senza comparazione con una terapia di riferimento.

Sul piano delle valutazioni di costo, potrebbe risultare complesso ottenere dati di costo relativi alle spese mediche dirette, alle spese non mediche (per esempio caregiver, servizi sociali ecc.) e ai costi indiretti rapportati agli aspetti di produttività. Il rapporto di IQVIA sottolinea anche la mancanza di un approccio standardizzato alla valutazione di questi prodotti da parte delle varie autorità di HTA dei diversi paesi. A livello politico, inoltre, in molti casi verrebbe data priorità al contenimento dei costi per i sistemi sanitari, che può portare a richieste di co-pagamento più elevate, come in Giappone. IQVIA suggerisce quindi di utilizzare modelli alternativi di pagamento, ad esempio affrontando le incertezze mediante contratti basati su milestone al raggiungimento di specifici obiettivi clinici (tabella 2).

Riferimenti bibliografici

[1] S. Lutzmayer, A. Wright, Rewriting the Code: Gene-editing Therapeutics, IQVIA Blog, 06 July, 2023, https://www.iqvia.com/blogs/2023/07/rewriting-the-code-gene-editing-therapeutics

[2] Gene therapies for prevalent diseases in Europe – the perfect storm of economic sustainability?, Pharmaphorum Deep Dive, https://deep-dive.pharmaphorum.com/magazine/communications-and-commercialisation-2/gene-therapies-europe-economic-sustainability/

[3] T. Kim, Goldman Sachs asks in biotech research report: ‘Is curing patients a sustainable business model?’, CNBC, https://www.cnbc.com/2018/04/11/goldman-asks-is-curing-patients-a-sustainable-business-model.html

[4] Retinal Disease. An assessment of voretigene neparvovec, ICER; January 2018, https://icer.org/assessment/inherited-retinal-disease-2018/

[5] AIFA concede la rimborsabilità a Luxturna, Osservatorio terapie avanzate, 21/1/2021, https://www.osservatorioterapieavanzate.it/terapie-approvate/aifa-concede-la-rimborsabilita-a-luxturna

[6] F.W. Thielen, R.J.S.D. Heine, S. van den Berg, R.M.T. ten Ham, C.A. Uyl-de Groot, Towards sustainability and affordability of expensive cell and gene therapies? Applying a cost-based pricing model to estimate prices for Libmeldy and Zolgensma, Cytotherapy, https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2022.09.002

[7] Il farmaco per la terapia genica dell’ADA-SCID sarà prodotto e distribuito da Telethon, IRCCS Ospedale San Raffaele blog, 12 settembre 2023, https://www.hsr.it/news/2023/settembre/telethon-farmaco-terapia-genica-malattia-ada-scid

[8] G. Hampson, A. Towse, Exploring the Financial Sustainability of Gene Therapies, OHE, https://www.ohe.org/publications/exploring-financial-sustainability-gene-therapies/

[9] S. Wang XueYing, G. John, A. Gupta, Securing Sustainable Reimbursement for Cell and Gene Therapies, IQVIA white paper, 2023, https://www.iqvia.com/locations/asia-pacific/library/white-papers/securing-sustainable-reimbursement-for-cell-and-gene-therapies