L’acqua usata nell’industria farmaceutica deve rispettare specifici requisiti, tra cui quello del TOC, carbonio organico totale: per il suo monitoraggio in continuo, Swan ha sviluppato una nuova versione del suo analizzatore, ancora più compatta e semplice da gestire.

L’acqua è ampiamente utilizzata nell’industria farmaceutica come materia prima, ingrediente e solvente nella lavorazione, formulazione e fabbricazione di prodotti, principi attivi e intermedi.

Per raggiungere la qualità dell’acqua richiesta dagli standard della farmacopea USP <1231>, la produzione nel settore farmaceutico deve soddisfare alcuni requisiti specifici: tra questi, il TOC è uno dei parametri cruciali e richiede spesso un monitoraggio in continuo. Il TOC, acronimo dell’inglese Total Organic Carbon, è un parametro aspecifico che riporta il peso in parti per miliardo (ppb) di carbonio derivante dalle sostanze organiche presenti nell’acqua.

Nell’ottica di un costante miglioramento tecnico, Swan Analytical Instruments ha sviluppato l’analizzatore in continuo AMI-II LineTOC Compact, una nuova versione che si affianca al collaudato modello precedente riducendone le dimensioni, in modo da semplificare installazione e manutenzione anche su impianti con ingombri ridotti.

La nuova piattaforma AMI-II si arricchisce di ulteriori caratteristiche in grado di rispondere in modo semplice ai crescenti requisiti del settore farmaceutico, come la conformità a FDA 21 CFR Part 11 e Data Integrity.

Swan AMI-II LineTOC Compact

AMI-II LineTOC Compact con cover in acciaio inox

Le tecniche analitche

Swan utilizza da sempre il metodo dell’ossidazione diretta mediante reattore UV, una metodica collaudata e diffusa nel settore farmaceutico.

In questo articolo viene approfondita tale tecnica analitica, arricchita dalle migliorie apportate allo strumento di misura AMI-II LineTOC per potenziarne la performance del reattore UV e, di conseguenza, anche la precisione della misura stessa.

I più diffusi processi per la determinazione del TOC si basano sull’ossidazione del carbonio organico presente nell’acqua e la conseguente misura del biossido di carbonio (CO2) prodotto: decomposizione termica catalitica e misura della CO2 con detector NDIR (IR Non Dispersivo), decomposizione con UV-persolfato e misura di CO2 con detector NDIR o misura di conducibilità, oppure ossidazione UV diretta e misura di conducibilità.

Ogni metodo ha vantaggi e svantaggi, a seconda di quanto ossidazione e misura siano tecnicamente efficaci; perciò, ogni applicazione deve essere esaminata per decidere quale metodo sia più adeguato.

Ossidazione UV diretta

La possibile contaminazione organica nell’acqua ultrapura dell’industria farmaceutica si trova generalmente in concentrazioni molto piccole, il che rende l’ossidazione UV diretta un metodo efficace: in ogni caso, i prerequisiti per una completa ossidazione del carbonio organico sono un reattore UV ottimizzato e adeguate condizioni di misura.

Swan schema ossidazine

Figura 1 – Diagramma schematico dell’ossidazione UV diretta

Procedura di misurazione

Come schematizzato in figura 1, dopo la prima misura di conducibilità (Total Inorganic Carbon, TIC), il campione entra nel reattore UV, dove avviene l’ossidazione del carbonio organico, ed è poi inviato alla seconda misura di conducibilità (Total Carbon, TC); dalla differenza di conducibilità tra i due sensori, si calcola il contenuto di TOC, secondo la seguente formula:

TOC = TC – TIC

Come ogni altro metodo, l’ossidazione UV diretta ha le sue peculiarità:

  • intervallo di misura limitato < 2 μS/cm a 20 °C / < 1 ppm TOC;
  • misura influenzata da effetti termici;
  • riproducibilità dell’ossidazione UV insufficiente.

Per evitare o limitare questi aspetti, gli sforzi per sviluppare ulteriormente lo strumento si sono concentrati sui seguenti obiettivi:

  • stabilizzazione delle condizioni termiche del dispositivo;
  • aumento della densità di radiazione durante l’ossidazione;
  • Ottimizzazione del flusso campione nel sistema.

Swan schema reattore

Figura 2 – Reattore AMI-II LineTOC (A: blocco d’ingresso; B: scambiatore di calore; C: elemento riscaldante; D, E: sensori di conducibilità; F: reattore UV)

Stabilizzazione delle condizioni termiche

La temperatura ha un’influenza significativa sulla misura di conducibilità e, durante l’ossidazione UV diretta, l’energia prodotta dalla lampada UV può aumentare la temperatura dell’acqua di oltre 10°C, a seconda del design del reattore: tale differenza deve essere compensata, ma ogni compensazione è solo un’approssimazione e comporta un errore, l’entità del quale dipende da temperatura e conducibilità. Il problema è stato tecnicamente aggirato collegando uno scambiatore di calore a monte del reattore, in modo tale che l’acqua in uscita dal reattore stesso riscaldi quella in ingresso, in controcorrente.

Con questo accorgimento, la differenza di temperatura tra le due letture rimane al di sotto di 0,2°C: soprattutto i campioni con bassi valori di TOC beneficiano di questo metodo, con letture considerevolmente più stabili e meno soggette a fluttuazioni.

Aumento della densità di radiazione durante l’ossidazione

Le lampade UV usate al giorno d’oggi (lampade al quarzo a bassa pressione di Hg) producono piena potenza in uno stretto range di temperatura, solitamente tra 40 e 50°C; una variazione di temperatura di lavoro di 10°C può risultare in una perdita di potenza di quasi 20% ed è quindi molto importante mantenere la temperatura della lampada nel range migliore: un elemento riscaldante (C in figura 2) o refrigerante aggiuntivo (a seconda dell’applicazione) permette di stabilizzare con precisione una temperatura target di 42°C e di raggiungere la massima efficienza di radiazione, risultante in un’ottimale ed uniforme ossidazione.

Ottimizzazione del flusso campione

Le innovazioni tecniche menzionate mostrano già un sostanziale miglioramento del sistema, ma solo ottimizzando il flusso campione si può raggiungere il pieno potenziale.

Nel design classico di un reattore UV, il campione fluisce attorno alla lampada, con inevitabili perdite per diffusione, riflessione ed accumulo di depositi sulla superficie direttamente irradiata, che, sul lungo periodo, comporta una riduzione della densità di radiazione. Questi effetti collaterali possono essere evitati solo mediante il diretto contatto tra lampada UV e campione: nel reattore UV recentemente sviluppato (figura 3), il campione fluisce direttamente lungo la sorgente UV, con una distanza massima dal centro della lampada di 8 mm ed uno strato campione spesso appena 0,5 mm.

La struttura ermetica evita la produzione di ozono e perdite per diffusione, con un netto aumento della densità di radiazione, risultante poi in una completa ossidazione dei composti organici presenti nel campione.

La lampada UV è parte integrante del reattore, che, in caso di guasto, può essere interamente sostituito e riciclato, per una manutenzione più facile e veloce.

Campionamento automatico

Nell’AMI-II LineTOC la misura è resa indipendente dal flusso campione grazie ad una pompa peristaltica, posta a valle del sistema, che aspira solo una limitata quantità di acqua (300 ml/h); inoltre, una valvola a spillo permette di regolare la velocità di campionamento e garantire una misura sempre rappresentativa anche con analizzatore distante dal punto di spillamento.

Un flussimetro digitale permette di monitorare costantemente il flusso dell’acqua che passa all’interno dell’analizzatore ed interrompere l’analisi nel caso di assenza campione, generando un apposito allarme.

L’analizzatore riprende automaticamente il suo funzionamento una volta che il flusso campione è ristabilito.

Swan Lampada UV

Figura 3 – Sezione di un reattore UV

Applicazione farmaceutica

Gli strumenti impiegati in applicazioni farmaceutiche devono superare un test di verifica, il System Suitability Test (SST), obbligatorio e strettamente normato dalla farmacopea ufficiale (USP 643 / EP 2.2.24). L’AMI-II Line TOC ha in dotazione di serie tutto il necessario per eseguire la verifica anche in modo autonomo da parte del cliente. La procedura automatica limita qualsiasi rischio di errore umano.

Con la nuova piattaforma AMI-II è stata aggiornata la gestione dei dati rispondendo a quanto previsto dalla FDA 21 CFR Part 11, migliorando le seguenti funzionalità:

  • cronologia non modificabile delle attività eseguite (Audit Trail);
  • password univoche per ciascun utente;
  • firma elettronica;
  • download di data logger criptato non modificabile.

Analisi di campioni manuali

Un ulteriore vantaggio dell’AMI-II LineTOC è la possibilità di esaminare un “grab sample”: un campione, prelevato manualmente in apposita bottiglia, viene facilmente collegato allo strumento e misurato semplicemente premendo un tasto. Le uscite del segnale rimangono in “hold” per tutto il tempo della misura e del successivo risciacquo.

Conclusioni

L’attenzione nello sviluppo dell’analizzatore di TOC si è focalizzata su tre aree:

  • stabilizzazione delle condizioni termiche;
  • aumento della densità di radiazione:
  • ottimizzazione del flusso campione nel sistema.

Le soluzioni tecniche presentate hanno portato evidenti miglioramenti in precisione ed accuratezza dell’ossidazione diretta UV. Inoltre, nella fase di sviluppo dello strumento sono stati presi in considerazione i severi requisiti dell’industria farmaceutica riguardanti le procedure di calibrazione e verifica.

Tutte queste innovazioni tecniche sono presenti nello strumento AMI-II LineTOC di Swan.

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